NIH primero en desarrollar estructura 3D de centelleo

NIH primero en desarrollar estructura 3D de centelleo
NIH primero en desarrollar estructura 3D de centelleo

imagen: Esta imagen giratoria muestra la estructura 3D que los investigadores del NIEHS crearon de la proteína centelleante. Los investigadores utilizaron Cryo-EM y otras técnicas para mostrar cómo las mutaciones de la enfermedad en la proteína pueden conducir a enfermedades mitocondriales. El video se acerca a la interfaz de la proteína donde ocurren muchas de las mutaciones de la enfermedad.
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Crédito: Gráficos y video cortesía de AA Riccio, NIEHS

Investigadores de los Institutos Nacionales de Salud han desarrollado una estructura tridimensional que les permite ver cómo y dónde las mutaciones de la enfermedad en la proteína centelleante pueden conducir a enfermedades mitocondriales. La proteína está involucrada en ayudar a las células a usar la energía que nuestros cuerpos convierten de los alimentos. Antes del desarrollo de esta estructura 3D, los investigadores solo tenían modelos y no pudieron determinar cómo estas mutaciones contribuyen a la enfermedad. Las enfermedades mitocondriales son un grupo de condiciones hereditarias que afectan a 1 de cada 5000 personas y tienen muy pocos tratamientos.

“Por primera vez, podemos mapear las mutaciones que causan varias de estas enfermedades devastadoras”, dijo la autora principal, Amanda A. Riccio, Ph.D., e investigadora del ADN mitocondrial del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS). Grupo de replicación, que forma parte de los NIH. “Los médicos ahora pueden ver dónde se encuentran estas mutaciones y pueden usar esta información para ayudar a identificar las causas y ayudar a las familias a tomar decisiones, incluidas las decisiones sobre tener más hijos”.

Los nuevos hallazgos serán particularmente relevantes para el desarrollo de tratamientos dirigidos a pacientes que padecen enfermedades mitocondriales como la oftalmoplejía externa progresiva, una afección que puede conducir a la pérdida de las funciones musculares involucradas en el movimiento de los ojos y los párpados; el síndrome de Perrault, un trastorno genético raro que puede causar pérdida de audición; ataxia espinocerebelosa de inicio infantil, un trastorno neurológico hereditario; y ADN mitocondrial hepatocerebral (mtDNA), una enfermedad hereditaria que puede provocar insuficiencia hepática y complicaciones neurológicas durante la infancia.

El papel que aparece en el procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias muestra cómo los investigadores del NIEHS fueron los primeros en mapear con precisión variantes clínicamente relevantes en la helicasa centelleante, la enzima que desenrolla la doble hélice del ADN mitocondrial. La estructura centelleante y todas las coordenadas ahora están disponibles en el banco de datos de proteínas de datos abiertos que está disponible gratuitamente para todos los investigadores.

“La estructura de Twinkle ha eludido a los investigadores durante muchos años. Es una proteína muy difícil con la que trabajar”, ​​señaló William C. Copeland, Ph.D., quien dirige el Grupo de replicación del ADN mitocondrial y es el autor correspondiente del artículo. “Al estabilizar la proteína y utilizar el mejor equipo del mundo, pudimos construir la última pieza que faltaba para el replisoma de ADN mitocondrial humano”.

Los investigadores utilizaron microscopía crioelectrónica (CryoEM), que les permitió ver el interior de la proteína y las estructuras intrincadas de cientos de aminoácidos o residuos y cómo interactúan.

Las mitocondrias, que son responsables de la producción de energía, son especialmente vulnerables a las mutaciones. mutaciones de ADNmt puede interrumpir su capacidad de generar energía de manera eficiente para la célula. A diferencia de otras estructuras especializadas en las células, las mitocondrias tienen su propio ADN. En el núcleo de una célula hay dos copias de cada cromosoma, sin embargo en la mitocondria puede haber miles de copias de mtDNA. Tener una gran cantidad de cromosomas mitocondriales permite que la célula tolere algunas mutaciones, pero la acumulación de demasiadas copias mutadas conduce a la enfermedad mitocondrial.

Para realizar el estudio, los investigadores utilizaron una mutación clínica, W315L, conocida por causar oftalmoplejía externa progresiva, para resolver la estructura. Usando CryoEM, pudieron observar miles de partículas de proteína que aparecían en diferentes orientaciones. La estructura final muestra una disposición circular multiproteica. También utilizaron espectrometría de masas para verificar la estructura y luego realizaron simulaciones por computadora para comprender por qué la mutación da como resultado la enfermedad.

En un abrir y cerrar de ojos, pudieron mapear hasta 25 mutaciones causantes de enfermedades. Descubrieron que muchas de estas mutaciones de enfermedades se mapean justo en la unión de dos subunidades de proteínas, lo que sugiere que las mutaciones en esta región debilitarían la forma en que interactúan las subunidades y harían que la helicasa no pudiera funcionar.

“La disposición de Twinkle se parece mucho a un rompecabezas. Una mutación clínica puede cambiar la forma de las piezas centelleantes y es posible que ya no encajen correctamente para llevar a cabo la función prevista”, explicó Riccio.

“Lo que es tan hermoso del trabajo del Dr. Riccio y del equipo es que la estructura permite ver muchas de estas mutaciones de enfermedades reunidas en un solo lugar”, dijo Matthew J. Longley, Ph.D., autor e investigador del NIEHS. “Es muy inusual ver un artículo que explique tantas mutaciones clínicas. Gracias a este trabajo, estamos un paso más cerca de tener información que pueda usarse para desarrollar tratamientos para estas enfermedades debilitantes”.

Subsidios: Esta investigación fue apoyada por el programa de Investigación Intramural en NIEHS. Z01ES065078, Z01 ES065080, Z01 ES043010, ZIC ES 103326, NIH P41-GM103311.

Este comunicado de prensa describe un hallazgo de investigación básica. La investigación básica aumenta nuestra comprensión del comportamiento humano y la biología, lo cual es fundamental para avanzar en nuevas y mejores formas de prevenir, diagnosticar y tratar enfermedades. La ciencia es un proceso impredecible e incremental: cada avance de la investigación se basa en descubrimientos anteriores, a menudo de formas inesperadas. La mayoría de los avances clínicos no serían posibles sin el conocimiento de la investigación básica fundamental. Para obtener más información sobre la investigación básica, visite https://www.nih.gov/news-events/basic-research-digital-media-kit.

Acerca del Instituto Nacional de Ciencias de la Salud Ambiental (NIEHS): NIEHS apoya la investigación para comprender los efectos del medio ambiente en la salud humana y es parte de los Institutos Nacionales de Salud. Para obtener más información sobre NIEHS o temas de salud ambiental, visite www.niehs.nih.gov o suscríbase a una lista de noticias.

Acerca de los Institutos Nacionales de Salud (NIH): NIH, la agencia de investigación médica de la nación, incluye 27 institutos y centros y es un componente del Departamento de Salud y Servicios Humanos de EE. UU. NIH es la agencia federal principal que realiza y apoya la investigación médica básica, clínica y traslacional, y está investigando las causas, los tratamientos y las curas para enfermedades comunes y raras. Para obtener más información sobre los NIH y sus programas, visite www.nih.gov.

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Referencia: Riccio AA, Bouvette J, Perera L, Longley MJ, Krahn JM, Williams JG, Dutcher R, Borgnia MJ, Copeland WC. Visión estructural y caracterización de la helicasa Twinkle humana en la enfermedad mitocondrial. PNAS; https://www.pnas.org/doi/full/10.1073/pnas.2207459119


Diario

procedimientos de la Academia Nacional de Ciencias

Método de investigación

Estudio experimental

Tema de investigación

Células

Título del artículo

Visión estructural y caracterización de la helicasa Twinkle humana en la enfermedad mitocondrial.

Artículo Fecha de publicación

1-ago-2022

The article is in English

Tags: NIH primero desarrollar estructura centelleo

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