La bomba de fraude de investigación amenaza la hipótesis del amiloide

La enfermedad de Alzheimer es una forma de demencia progresiva que hemos trabajado para resolver durante décadas. Los científicos lograron algunos avances con la hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer, pero el progreso es lento y la hipótesis es incompleta. Ahora, ha surgido un informe sorprendente que acusa a un prestigioso investigador de Alzheimer de fraude de investigación sistémico y deliberado. Los resultados de esta investigación podrían poner en peligro la hipótesis del amiloide en su conjunto.

La hipótesis amiloide de la enfermedad de Alzheimer nombra a una proteína pegajosa llamada beta-amiloide como la causa principal de la enfermedad. Los científicos han identificado “placas y ovillos” de proteínas beta-amiloide (Aβ) y tau (T) en los cerebros de personas que murieron de la enfermedad de Alzheimer. Pero la hipótesis amiloide de la enfermedad no explica completamente sus síntomas. Tampoco explica la ausencia dispersa de la proteína en el cerebro de algunas víctimas de Alzheimer.

Pero en 2006, Sylvain Lesné, de la Universidad de Minnesota (UMN), sacudió a la comunidad investigadora del Alzheimer con una afirmación extraordinaria. Lesné y su equipo informaron que habían descubierto un “ensamblaje de beta amiloide soluble de 56 kDa”, un tipo de molécula amiloide que causaba alteraciones de la memoria cuando se inyectaba en el cerebro de ratas. (El “56-kDa” significa 56 kiloDaltons y se refiere al peso molecular de la proteína).

En el informe, los autores proponen que “Aβ*56 afecta la memoria independientemente de las placas o la pérdida neuronal, y puede contribuir a los déficits cognitivos asociados con la enfermedad de Alzheimer”.

‘Ha nacido una estrella Aβ’

Parecía una pistola humeante. El artículo de 2006 llegó a Nature, una de las editoriales científicas de renombre. Alzforum, un “centro en línea ampliamente leído” para investigadores, tituló su artículo “¿Nace Aβ Star?” Por lo tanto, los investigadores se lanzaron a explorar la posibilidad de un tratamiento para el Alzheimer que suprimiera nuestros genes precursores de Aβ, o eliminara el propio Aβ del cerebro.

Desde entonces, mucho trabajo se ha centrado en las placas amiloides. Más de dos mil artículos citan el artículo de Lesne de 2006. Pero va lento. Dado que la explicación amiloide tuvo prioridad, se ha vuelto difícil obtener fondos para la investigación de otros tratamientos o causas de la enfermedad. Los científicos se quejan de que la “mafia amiloide” los ha marginado. Sin embargo, ninguna de las investigaciones sobre amiloide dio como resultado un fármaco o un tratamiento que retrasara, detuviera o curara la enfermedad de Alzheimer. Es decir, hasta que Biogen debutó con aducanumab.

A fines de 2021, la FDA aprobó aducanumab o Aduhelm: un anticuerpo monoclonal dirigido contra Aβ. Pero la droga no ha estado a la altura de sus promesas. Aduhelm es objeto de una tremenda controversia, porque la FDA lo aprobó a pesar de las protestas científicas masivas.

placas enredadas

De hecho, Aduhelm tuvo que intentar obtener la aprobación de la FDA dos veces. La primera vez que Biogen buscó la aprobación de aducanumab, se quedó corto porque sus ingresos por investigación no cuadraban. El fármaco había fracasado en dos ensayos clínicos de fase III anteriores. Dos revisiones internas de la FDA de Aduhelm desmantelaron sus afirmaciones. Pero, por razones, Biogen decidió volver a presentar a Aduhelm para su aprobación.

La segunda vez, los propios datos de Biogen mostraron que Aduhelm había fallado en uno de sus dos nuevos ensayos. También mostraron que alrededor del 40 por ciento de las personas que recibieron la dosis más alta aprobada por la FDA desarrollaron inflamación cerebral. Cuando la FDA otorgó la aprobación acelerada a Aduhelm, tres miembros del comité asesor de la FDA renunciaron en protesta.

Todo esto ya se estaba acumulando cuando un denunciante de aducanumab llamado Matthew Schrag se acercó en silencio Ciencias con acusaciones de que Lesné se había involucrado en un fraude de investigación generalizado y deliberado. CienciasLa investigación de seis meses descubrió una historia de mala conducta científica que ensombrecía la carrera de veinte años de Lesné. Los resultados podrían significar un desastre para toda la teoría amiloide, y para Aduhelm.

‘Diferencias inconfundibles’

El propio Schrag evita cuidadosamente el uso de la palabra “fraude”. Sin los datos sin procesar, dice, no puede probar la mala conducta. “Me concentro en lo que podemos ver en las imágenes publicadas y las describo como señales de alerta, no como conclusiones finales”, dice. “Los datos deberían hablar por sí mismos”.

Y hablar lo hace.

La ciencia realizó su propia investigación sobre Lesné y su obra. Cuando sus hallazgos corroboraron la sospecha de manipulación de Schrag, Science contactó a los mejores investigadores de Alzheimer y analistas de imágenes independientes. Ellos también coincidieron con el informe de Schrag.

Los autores “parecían haber compuesto figuras juntando partes de fotos de diferentes experimentos”, dijo Elisabeth Bik, bióloga molecular y asesora de imágenes forenses que trabajó con Schrag en el estudio. Ciencias investigación. “Los resultados experimentales obtenidos podrían no haber sido los resultados deseados, y esos datos podrían haberse cambiado para… ajustarse mejor a una hipótesis”.

CienciasLa investigación también trabajó con el neurocientífico de Harvard y experto en amiloide Dennis Selkoe, quien calificó la situación de “preocupante” y “altamente atroz”.

“Necesitamos declarar estos ejemplos”, dijo Selkoe, “y advertir al mundo”.

‘No hay otra explicacion’

Jana Christopher, otra experta en análisis de imágenes, identificó otras manchas e imágenes sospechosas que Schrag había pasado por alto. Selkoe, quien fue coautor de un artículo con Lesné, investigó el trabajo de Lesné en busca de signos de manipulación. Y los hallazgos fueron sombríos. “Ciertamente hay al menos 12 o 15 imágenes”, dijo Selkoe, “en las que estaría de acuerdo en que no hay otra explicación”.

En total, la investigación encontró más de 20 papeles sospechosos de Lesné. Diez de ellos se referían a Aβ*56. Pero uno de los artículos sospechosos era el informe Aβ*56 original de Lesné de 2006.

El trabajo de Lesné es importante para la hipótesis del amiloide en su conjunto. Por lo tanto, es especialmente preocupante que su investigación sobre amiloide se desmorone bajo el escrutinio. Biogen desarrolló Aduhelm utilizando datos del artículo Aβ*56 original de Lesné.

Cuando Ciencias dio la noticia de su investigación, Naturaleza colocó una advertencia en la parte superior del artículo de Lesné de 2006.

Desviar, Negar, Distraer

Ciencias se acercó a Karen Ashe, una de las coautoras frecuentes de Lesne, para hacer comentarios. Ashe se negó a ser entrevistado oa responder las preguntas escritas de Science. Pero poco después, recurrió a PubPeer para defender el trabajo.

La publicación de Ashe incluye partes de las imágenes originales de su trabajo de 2006 con Lesné. Las imágenes no muestran las marcas de corte del informe de Schrag, lo que sugeriría que las marcas eran solo artefactos de publicación. Pero en esas imágenes, Schrag y Selkoe encontraron aún más “evidencia inequívoca” de manipulación. A pesar de la falta de marcas de corte obvias, se copiaron y pegaron varias bandas.

Hasta el momento, Lesné y sus colaboradores han publicado dos correcciones. Uno, que se refería a un artículo de 2012 en El Diario de la Neurociencia, reemplazó varias imágenes que la investigación de Science había marcado como “problemáticas”. Lesné escribió que las versiones originales habían sido “procesadas de manera inapropiada”. Pero Schrag dice que incluso las imágenes corregidas todavía muestran signos de manipulación en las bandas de ADN. En un artículo, alguien parece haber reemplazado por completo una mancha.

El trabajo en solitario de Ashe pasa los controles de autenticidad, lo que sugiere que es inocente de mala conducta. Pero esto todavía parece ser un lapso ético importante. Incluso si la propia Ashe no hizo el trabajo sucio, ella era la investigadora principal. “No veo cómo [Ashe] no examinaría a fondo nada que posteriormente se relacione con Aβ*56”, dijo Selkoe.

Lesné no respondió a las solicitudes de comentarios.

disfunción correccional

Lesné y Ashe fueron los primeros y principales autores, respectivamente, de un 2013 Cerebro papel que también recibió una corrección extensa en mayo de este año. Schrag había marcado múltiples imágenes en el estudio, que mostraban niveles “insignificantes” de Aβ*56 en niños y adultos jóvenes, aumentando constantemente después de los 40 años de edad. El artículo concluyó que Aβ*56 “puede desempeñar un papel patogénico muy temprano en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer”.

Los autores del estudio dijeron que la corrección no influyó en los hallazgos del estudio. Pero Schrag no está convencido. Entre otros problemas, una mancha corregida todavía muestra signos de manipulación.

“Todavía tengo fe en Aβ*56”, dijo Ashe a Science, señalando su trabajo en curso estudiando los oligómeros de Aβ. “Tenemos resultados iniciales prometedores. Sigo entusiasmado con este trabajo y creo que tiene el potencial de explicar por qué las terapias Aβ aún pueden funcionar a pesar de los fracasos recientes dirigidos a las placas amiloides”.

Y José Smith culpó al impresor por el hecho de que no pudo reproducir los primeros capítulos del Libro de Mormón.

cita necesaria

La ciencia se enfrenta a una crisis mundial de reproducibilidad. Un análisis de 2021 estimó que la mitad de los informes de investigación de psicología estadounidenses no se pueden reproducir. Estados Unidos tiene sus estafadores pioneros. Me viene a la mente Theranos y su implosión muy pública. Pero la situación es al menos así de mala en el extranjero. En un informe interno condenatorio, la FDA china estimó que el 80 % de las solicitudes de registro de nuevos medicamentos que recibe son “fraudulentas o deficientes”.

Si cae la hipótesis del amiloide, el precio de las acciones de Biogen caerá con ella.

Mientras tanto, Schrag está apostando su carrera a estas acusaciones explosivas. Llamar a investigadores y revistas influyentes podría volver a morderlo. Pero dice que vale la pena.

“Puedes hacer trampa para conseguir un papel. Puedes hacer trampa para obtener un título. Puedes hacer trampa para obtener una subvención”, dice Schrag. “[But] no se puede hacer trampa para curar una enfermedad. A la biología no le importa”.

Ahora lee:


The article is in English

Tags: bomba fraude investigación amenaza hipótesis del amiloide

.

PREV En el Día Mundial del SIDA, Canadá debe liderar el camino en la lucha contra el VIH-SIDA
NEXT Se descubre una superbacteria indetectable de Strep A que es inmune a algunos antibióticos