Un estudio descubre una nueva forma de pensar sobre la enfermedad de Alzheimer

Un estudio descubre una nueva forma de pensar sobre la enfermedad de Alzheimer
Un estudio descubre una nueva forma de pensar sobre la enfermedad de Alzheimer

Con la enfermedad de Alzheimer, las mutaciones ocurren en las células cerebrales a un ritmo mucho más rápido de lo normal.

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Las células de todo el cuerpo acumulan naturalmente mutaciones de ADN a medida que envejecemos. Con la enfermedad de Alzheimer, las mutaciones ocurren en las células cerebrales a un ritmo mucho más rápido de lo normal. Gracias a un estudio reciente de investigadores del Brigham Women’s Hospital y el Boston Children’s Hospital, podemos estar un paso más cerca de comprender por qué sucede esto.

La secuenciación del genoma completo de más de 300 células cerebrales descubrió un daño oxidativo significativo en el ADN en el hipocampo y la corteza prefrontal, dos de las principales regiones afectadas por el Alzheimer. Las mutaciones generalizadas en el genoma parecen estar relacionadas con una mayor exposición a especies oxidativas reactivas, producidas en respuesta a la acumulación de proteínas tau y amiloide-β durante la enfermedad de Alzheimer. Este estudio de Miller et al. no solo arroja luz sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad de Alzheimer, sino también sobre las consecuencias naturales del envejecimiento.

El daño oxidativo del ADN se presenta en diferentes formas, tanto de fuentes externas como internas. Incluso los procesos metabólicos celulares normales pueden producir subproductos de superóxido, una molécula conocida por ser precursora de otras especies reactivas de oxígeno. Se ha demostrado que, en niveles bajos, las especies reactivas de oxígeno desempeñan un papel en la señalización celular y el mantenimiento de la homeostasis. Sin embargo, permitir que estas moléculas se acumulen en una célula puede alterar la función celular, sin mencionar la desestabilización del ADN. Aunque las células han desarrollado formas de minimizar el impacto de las especies reactivas de oxígeno, estos mecanismos no son perfectos. La reparación de regiones de ADN con daño oxidativo también puede conllevar el riesgo de desestabilizar aún más el genoma y producir más mutaciones. Cuando una región del ADN sufre daño oxidativo, la célula debe tomar una delicada decisión entre reparar el daño o dejarlo sin reparar.

Las mutaciones de ADN se transmiten cada vez que se regenera una célula y, como resultado, se acumulan con el tiempo. Los estudios sugieren que dichas mutaciones no solo contribuyen al proceso de envejecimiento, sino también al desarrollo de algunas enfermedades relacionadas con la edad. La enfermedad de Alzheimer, por ejemplo, está asociada con un estrés oxidativo extenso marcado por una mayor producción de especies reactivas de oxígeno y daño oxidativo tanto en el ADN como en el ARN. Para determinar el alcance de dicho daño, este estudio es el primero en secuenciar el genoma completo de las neuronas individuales ubicadas en la corteza prefrontal y el hipocampo de las muestras de cerebro post-mortem de personas con y sin Alzheimer.

En comparación con los adultos neurotípicos, la primera investigación de Miller et al. descubrió muchas más mutaciones de ADN entre las personas diagnosticadas con la enfermedad de Alzheimer. Como dijo el Dr. Michael B Miller, autor principal y profesor de Patología en Brigham, estos “resultados sugieren que las neuronas con AD experimentan daño genómico que causa un estrés inmenso en las células y crea una disfunción entre ellas. Estos hallazgos pueden explicar por qué muchas células cerebrales mueren durante la EA”.

Las mutaciones del ADN pueden tener consecuencias significativas en la transcripción, así como en la expresión de los genes. La transcripción de un nucleótido alterado puede impedir que se una el aminoácido correcto a una secuencia de proteína y alterar completamente la función de la proteína. A medida que estas mutaciones se acumulan con el tiempo, un gen completo puede dejar de expresarse de forma permanente. De hecho, los investigadores encontraron una mayor prevalencia de neuronas disfuncionales con genes importantes que ya no se expresaban en personas con Alzheimer en comparación con el grupo de control neurotípico.

El daño en el ADN observado en personas diagnosticadas con Alzheimer estaba más allá del patrón de daño asociado con las mutaciones normales relacionadas con la edad. Además, una mayor parte de las mutaciones en este grupo afectaron con mayor frecuencia genes que son importantes para la función neuronal, así como para la supervivencia. Los investigadores concluyeron que es probable que existan varios mecanismos que contribuyan al aumento de las mutaciones del ADN que pueden ser específicas de la enfermedad de Alzheimer.

Aunque hubo alguna evidencia de un aumento de los cambios en el ADN relacionados con la edad, la mayoría de los daños que observaron los investigadores parecían ser el resultado del daño oxidativo de los nucleótidos. En particular, las mutaciones de ADN comúnmente afectan a los nucleótidos de guanina. Cuando se exponen a especies reactivas de oxígeno, estos nucleótidos pueden mutar en 8-oxoguanina. Dado que la prevalencia de este nucleótido alterado se usa a menudo como biomarcador del daño oxidativo del ADN, los investigadores se sorprendieron al encontrar niveles significativamente altos de 8-oxoguanina en el ADN de las neuronas de las personas con Alzheimer.

¿Cómo adquirieron estas células tanto daño oxidativo? Varios factores probablemente contribuyeron a estas mutaciones. Una de las principales teorías sugiere que el aumento de la inflamación en el cerebro durante la enfermedad de Alzheimer expone las células cerebrales a altos niveles de especies reactivas del oxígeno. Además de la acumulación de proteínas tau -β y neurofibrilares, se ha demostrado que la activación repetida del principal mecanismo de defensa inmunitario del cerebro, la microglía, se correlaciona con el deterioro cognitivo durante la enfermedad de Alzheimer. Según se informa, la presencia de proteínas β-amiloides desencadena que la microglía no solo libere citocinas sino también especies reactivas de oxígeno en un intento de despejar el espacio extracelular. A medida que la enfermedad avanza y las proteínas continúan acumulándose, las células microgliales nunca dejan de producir citoquinas y especies reactivas de oxígeno, lo que en consecuencia daña las células.

Queda una pieza importante del rompecabezas: ¿qué causa la acumulación de amiloide-β y tau en primer lugar? Estudios previos han encontrado que las placas de beta amiloide pueden acumularse en el cerebro hasta 10 años antes de que uno experimente algún síntoma. Sin embargo, hay varios aspectos críticos de la enfermedad de Alzheimer que aún no entendemos, incluido el mecanismo a través del cual la presencia de proteínas tau y amiloide-β induce inflamación y estrés oxidativo. Los hallazgos de este estudio nos acercan un paso más a descubrir estos misterios.

Más de seis millones de estadounidenses tienen actualmente la enfermedad de Alzheimer, aunque las proyecciones actuales advierten que esta enfermedad neurodegenerativa se volverá cada vez más común a medida que una mayor parte de la población en general envejezca y viva más tiempo. Incluso si no podemos evitar que las proteínas amiloide-β y tau se acumulen en primer lugar, al menos podemos desarrollar tratamientos que reduzcan el nivel de daño oxidativo en el cerebro y prolonguen la esperanza de vida de las personas diagnosticadas con este y otros. trastornos neurodegenerativos.

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